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《自然》子刊:HER2竟会抑制免疫系统!浙大科学家首次证实HER2会抑制抗肿瘤免疫通路

日期:2019-08-12 13:58:39 来源: 奇点网 点击:

1987年,加州大学洛杉矶分校医学院Dennis Slamon团队发表在《科学》上的研究震动学界:在大约20%-30%的乳腺癌中,HER2这个蛋白的是正常细胞的100倍之多[1]。


现在我们已经知道HER2是个癌基因,它的致瘤机制是抑制凋亡,促进增殖;增加肿瘤细胞的侵袭性;促进肿瘤血管新生和淋巴管新生[2]。


Slamon教授肯定没想到的是,这个HER2,它不仅仅是促进肿瘤生长这么简单,它还有隐藏的非常深的另一面,直到32年之后的今天才被发现:HER2还可以抑制抗肿瘤的免疫反应


近日,浙江大学徐平龙教授团队发现,HER2切断了免疫系统对癌细胞产生的异常DNA的监测,强烈地抑制了一条重要免疫通路的激活[3]。


HER2不仅帮助肿瘤发展壮大,它还帮癌细胞摆平了免疫监视。难怪HER2阳性乳腺癌曾经那么凶险。


这项重要的研究成果刊登在著名期刊《自然·细胞生物学》上,吴世英、张和张三位博士是并列第一作者。


▲ 论文截图[3]


Slamon教授32年前的那个发现,催生了一系列抑制HER2活性的抗癌药物。它们彻底改写了乳腺癌治疗史,让HER2阳性乳腺癌从当时的预后最差,变成现在的预后最好


HER2是ErbB家族受体的重要成员,排行老二,所以也叫ERBB2。这个家族的老大哥ERBB1也大名鼎鼎,它就是肺癌中常见的EGFR。此外还有ERBB3和ERBB4。


实际上,这四兄弟的正常激活是胚胎发育所必需的,但是如果过度活跃了,就容易触发癌症[4]。对于HER2而言,通常在转移性乳腺癌,前列腺癌和卵巢癌中发生改变[5,6]。而且,HER2还有个特点是,它发挥作用主要是通过与三个兄弟形成二聚体[2]。


▲ 乳腺癌的发展过程

(DOI:10.1038/d41586-018-01634-w)


根据科学家对HER2促癌机制的理解,抑制HER2的抗癌疗法,应该就是抑制肿瘤的生长。但是,科学家却在一些研究中发现,HER2抑制剂,如曲妥珠单抗,可诱导强大的淋巴细胞肿瘤浸润,而且它的疗效在很大程度上取决于免疫调节[7]。


而且,越来越多的证据表明,先天免疫系统——特别是I型干扰素(IFN)和IFN刺激基因(ISGs)——参与到了HER2抑制剂的抗癌事业中[8,9],中和IFN受体1(IFNAR1),甚至可以消除HER2单抗的抗癌效果[10,11]。


▲ HER2和它的家人

(DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1432)


看到IFN和ISGs这俩家伙,你们想到了啥?


有没有想到监测游离DNA片段的cGAS–STING通路。


主要从事核酸天然免疫识别和肿瘤免疫研究的徐教授团队想到了。


cGAS–STING通路竟然与HER2有一脚?


这就有意思了。


▲ 图:National Cancer Institute


话说回来,HER2的免疫抑制剂功能之所以等到今日才被发现,主要是因为cGAS-STING这条通路在2013年才被华人科学家陈志坚打通[12]。


说起cGAS-STING这条通路,那不得不夸一下。它主要负责监测细菌和病毒的入侵,以及人体的一些其他会产生游离DNA片段的损伤等其他异常。发现异常之后,它就会促进IFN的产生,激活更广泛的免疫系统。


我们都知道,癌细胞里面其实是很混乱的,是个产生异常DNA片段的大户,因此肿瘤也是实时处于cGAS-STING通路的监控之下的。而且,早就有研究表明,除了产生IFN和细胞因子之外,cGAS-STING通路还可以通过促进细胞衰老[13,14]和细胞死亡,在肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫活动[15,16]。


▲ STING通路(DOI:10.1038/ni.3558)


那如何证明HER2确实抑制了免疫通路呢?


研究人员第一步是通过一个文库,研究了HER2一家,看看究竟哪个能抑制STING信号通路。结果发现,只有HER2,尤其是HER2位于细胞内的那部分其他的三兄弟都不太行,而且HER2对免疫的抑制还是剂量依赖性的。也就是说,HER2越多,这个抑制效果越强烈。


紧接着,研究人员分别用HER2抑制剂和基因敲除的方法,再次确认上述结果。不出意料,加入HER2抑制剂之后,细胞检测DNA的能力增强了,而抑制HER2的其他兄弟们则没有这个效果。如果是在HER2基因敲除的细胞里,加入HER2抑制剂就没啥效果了。研究人员还在其他几种癌细胞株中AV中文字幕了这个发现。


上面这些证据足以说明,HER2是cGAS-STING通路的有效抑制剂啊


▲ 只有HER2行[3]


那这个过程是如何发生的呢?


正常情况下,细胞在感知到游离DNA之后,STING这个蛋白会在内质网上聚集,并转移到高尔基体上,完成信号的传递。但是,研究人员发现HER2在细胞内的那部分会阻碍STING聚集。通过共聚焦显微镜,研究人员发现原本应该定居在细胞膜上的HER2跑到内质网上去了,而且在内质网区室内聚集,更奇怪的是HER2似乎跟STING在一起了


▲ 根据上图可以明显看出,HER2异位了。而且HER2抑制剂可以阻止这个过程[3]


进一步分析发现,HER2在细胞内的那部分可以和STING的羧基端尾部相结合。它俩确实能互作。而,HER2抑制剂可以阻止这个过程


巧的是,STING要传递信号的话,就需要自己的羧基端尾部与另一个叫做TBK1的重要蛋白结合。也就是说,HER2插足了STING和TBK1的好姻缘


实际上,HER2为了和STING在一起,做出的努力远不止这些。它还找来了自己的好伙伴AKT1,让AKT1缠住TBK1,并通过特定位置的磷酸化抑制TBK1的活性。如此一来,STING自身被HER2缠住了,TBK1对它也没了兴趣,STING就完全没有机会再和TBK1结合,并把抗癌信号传递出去了


HER2为了保护癌细胞也真是拼了,连自己都能豁出去。


▲ HER2抑制免疫系统的机制[3]


搞清楚这些机制之后,研究人员证实了HER2可以抑制免疫系统的抗病毒活性,保护癌细胞免遭STING引起的免疫抗肿瘤活性。此外,HER2还可以抑制细胞的衰老和死亡。


总的来说,HER2把cGAS-STING通路激发的免疫活性掐断了。


▲ HER2与肿瘤生长的关系[3]


如此看来,HER2抑制剂很有可能还是个免疫治疗药物。尤其是,它们或许能拯救cGAS-STING通路激发广泛的免疫激活。这就为HER2抑制剂联合免疫检查点抑制剂,治疗乳腺癌奠定了理论基础。


希望中国科学家的这个研究能给HER2乳腺癌患者带来更好的疗法。



参考资料:

[1].Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.

[2].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.

[3].Wu S, Zhang Q, Zhang F, et al. HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 1027–1040.

[4].Ian D. Odell, Richard A. Flavell. HER2 joins AKT to inhibit STING immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 917–918.

[5].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.

[6].Arteaga C L, Engelman J A. ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics[J]. Cancer cell, 2014, 25(3): 282-303.

[7].Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(17): 5650-5655.

[8].Kroemer G, Senovilla L, Galluzzi L, et al. Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer[J]. Nature medicine, 2015, 21(10): 1128.

[9].Sistigu A, Yamazaki T, Vacchelli E, et al. Cancer cell–autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy[J]. Nature medicine, 2014, 20(11): 1301.

[10].Park S G, Jiang Z, Mortenson E D, et al. The therapeutic effect of anti-HER2/neu antibody depends on both innate and adaptive immunity[J]. Cancer cell, 2010, 18(2): 160-170.

[11].Stagg J, Loi S, Divisekera U, et al. Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(17): 7142-7147.

[12].Sun L, Wu J, Du F, et al. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791.

[13].Dou Z, Ghosh K, Vizioli M G, et al. Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer[J]. Nature, 2017, 550(7676): 402.

[14].Glück S, Guey B, Gulen M F, et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence[J]. Nature cell biology, 2017, 19(9): 1061.

[15].Fu J, Kanne D B, Leong M, et al. STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade[J]. Science translational medicine, 2015, 7(283): 283ra52-283ra52.

[16].Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.



(责任编辑:tqh)

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